Hola a todos/as. Tras el parón vacacional, el cual se ha alargado un poco más de lo habitual, retomamos el ritmo de trabajo. En el post de hoy voy a continuar con la serie relativa a resumir un artículo científico relevante con interés clínico. Para la ocasión he elegido una recientísima revisión de la prestigiosa revista Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology,  publicada en Junio de 2016 y escrita por el médico Christopher Leung y su equipo de colaboradores de la Universidad de Melbourne, Australia (Leung C, Rivera L, Furness JB, Angus PW. The role of the gut microbiota in NAFLD. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2016; : 1–14). Debido a la densidad y longitud del artículo he creído oportuno destacar los 10 puntos más importantes y presentarlos como “perlas de conocimiento”. Es necesario puntualizar que la mayoría de los datos de este artículo pertenecen a estudios realizados en ratones. Para los lectores avanzados, y para aquellos interesados en profundizar aún más en este apasionante tema, les recuerdo que este material formará parte de mi asignatura “Patología Médica y Farmacología en PNI”, perteneciente a la formación de “Experto Universitario en PsicoNeuroInmunología Clínica” para el curso académico 2016-2017, organizado por Regenera.

Perla de Conocimiento Previa: Introducción.

     El Hígado Graso No Alcohólico (HGNA) es la enfermedad hepática más frecuente a nivel mundial. Su espectro clínico cubre desde una simple esteatosis (acúmulo de grasa) hasta el cáncer de hígado, pasando por la esteatohepatitis y la cirrosis. El HGNA ocurre sobre todo en pacientes con sobrepeso, y está fuertemente asociado al Síndrome Metabólico. La teoría principal vigente hoy en día se describe como “Múltiples Insultos y/o Agresiones Paralelas”, lo cual quiere decir que para progresar de la simple esteatosis hacia formas más graves y complejas hace falta que se vayan sumando diferentes factores etiológicos, siendo los más importantes la disbiosis intestinal (desequilibrio en la flora bacteriana), factores dietéticos (consumo de fructosa refinada sobre todo), cambios en la permeabilidad intestinal, factores genéticos, estrés del retículo endoplásmico y activación de otras vías de señalización.

Perla de Conocimiento 1: Etapas Tempranas.

     El desarrollo de la microbiota desde el nacimiento podría tener implicaciones clínicas importantes a largo plazo en el HGNA. Los factores que contribuyen de manera importante al desarrollo de la microbiota, incluyendo la leche materna, se ven influidos por el ambiente de la madre y el estilo de vida. El destete y el paso a los alimentos sólidos coincide con un cambio dramático en la capacidad metabólica del intestino delgado. Los primeros años de vida son un período crítico para las interacciones metabólicas entre el huésped y los microorganismos. Esta hipótesis está apoyada por estudios en ratones que demuestran que la perturbación transitoria y temprana en la microbiota puede conducir a trastornos a largo plazo en los fenotipos metabólicos (incluyendo la obesidad y la diabetes), a pesar de recuperar la diversidad en la comunidad microbiana. Estas perturbaciones pueden producirse a través del modo de parto, método de alimentación, o incluso la exposición a los antibióticos utilizados en la cría del ganado (la administración de dosis subterapéuticas de antibióticos a los ratones jóvenes produce cambios persistentes en la microbiota, aumentando la producción de ácidos grasos de cadena corta en el colon (AGCC) y alterando el metabolismo hepático de lípidos y colesterol). Si les interesa este tema y otros muchos relacionados con las etapas tempranas, les recomiendo que lean el libro “Niños Sanos, Adultos Sanos” (Plataforma Editorial), escrito por Xavi Cañellas y Jesús Sanchís, que saldrá a la venta a finales de octubre.

Perla de Conocimiento 2: Ácidos Biliares.

     Los ácidos biliares tienen uno de sus puntos de control más importantes en el Receptor X Fernesoide (FXR). La estimulación del mismo parece suprimir NF-kappa B (una de las citoquinas clave en la denominada metainflamación, inflamación metabólica o inflamación crónica de bajo grado), y al hacerlo obviamente disminuye la inflamación hepática. Esto indica que una buena regulación del ciclo de los ácidos biliares es indispensable para una buena salud hepática, ya que se han encontrado efectos parecidos también  antagonizando el FXR (lo que demuestra una vez más que en medicina y biología no existen las realidades lineales, sino que todo debe estar en un equilibrio dinámico u homeostasis). Otro mecanismo de regulación sería a través de la modulación de la gluconeogénesis, lo cual disminuye el metabolismo lipídico y glucídico previniendo la metainflamación.

Perla de Conocimiento 3: Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC).

     Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) están representados básicamente por el butírico, acético y  propiónico (aunque en realidad son 8 compuestos), y son beneficiosos para la regulación de la producción de grasa hepática, produciéndose a través del metabolismo de la fibra fermentable ingerida. El 30% de la energía que le llega al hígado proviene de los AGCC (dato extraído de estudios en ratones), por lo que se entiende perfectamente que es necesario un equilibrio tanto en su consumo como en su metabolismo. La cantidad y el perfil de los AGCC se modifica sobre todo por la ingesta de carbohidratos y por la presencia de disbiosis intestinal. También se produce una disminución de la síntesis lipídica y un aumento de la oxidación hepática, ya que intervienen en la lipogénesis y gluconeogénesis. Los AGCC podrían aumentar el ratio Bacteroidetes/Firmicutes, lo cual podría tener implicaciones en el metabolismo general, reduciendo la acumulación de energía y favoreciendo la pérdida de peso. Por otro lado, los AGCC activan algunos Receptores Acoplados a Proteínas G, lo cual estimula la liberación de PYY (produciendo un vaciamiento gástrico más lento, así como un tránsito intestinal también más lento, haciendo más eficiente el proceso de absorción de nutrientes). Por último, especialmente el butirato puede disminuir la metainflamación a través de la estimulación de los linfocitos T reguladores en la mucosa intestinal.

Perla de Conocimiento 4: Factor Adipocitario Inducido por el Ayuno (FIAF). 

     Otro mecanismo propuesto que conecta la microbiota al HGNA se basa en sus efectos sobre la secreción de FIAF (factor adipocitario inducido por el ayuno, también conocido como proteína 4 relacionada con angiopoyetina). Dicha proteína inhibe la lipoproteína lipasa (LPL), y es producido por las células L del intestino y en otros sitios varios, incluyendo la grasa marrón, la grasa blanca y los hepatocitos. En estudios con ratones, cuando son pequeños y son destetados y su dieta cambia de una leche materna rica en lípidos a un pienso rico en polisacáridos, el FIAF secretado por las células epiteliales ileales se suprime a través de cambios en la microbiota intestinal (disbiosis). Esta supresión de FIAF conduce a la activación de LPL en el tejido adiposo y en el hígado, aumentando el almacenamiento de triglicéridos, lo cual produce un aumento del doble en el contenido hepático de triglicéridos. La inhibición del FIAF produce la activación de la Proteína Unida a Elementos Respondedores de Carbohidratos (ChREBP) y la Proteína Unida a Elementos Respondedores de Esteroles 1 (SREBP-1), lo cual aumenta aún más el depósito de grasa hepática a través de la modificación de la actividad de AMPK, considerado el “maestro regulador” del metabolismo lipídico en el tejido adiposo y en el hígado.

Perla de Conocimiento 5: Permeabilidad Intestinal Aumentada.

Histología Intestinal

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     Las proteínas de unión estrecha, como la zónula occludens, normalmente sellan la unión entre las células endoteliales intestinales en su polo apical y por lo tanto tienen un papel vital en la translocación de sustancias nocivas en el intestino hacia el sistema portal. La disbiosis puede interrumpir estas uniones estrechas, produciendo un aumento de la permeabilidad de la mucosa y exponer tanto las células de la mucosa intestinal y el hígado a productos bacterianos potencialmente pro-inflamatorios. Por ejemplo, estudios con animales han demostrado que la esteatosis hepática inducida por una dieta alta en grasas (no saludables) se asocia con disbiosis y aumento de la permeabilidad intestinal, con la translocación de LPS bacterianos de bacilos Gram-negativos. En particular, el LPS tiene efectos más allá del hígado y el intestino; por ejemplo, dosis bajas de LPS crónicas administradas por vía subcutánea alteran la glucosa y la insulina en ayunas, la sensibilidad hepática a la insulina, y aumentan la grasa visceral y subcutánea, el número de macrófagos del tejido adiposo y el contenido de triglicéridos hepáticos.

     La translocación de productos microbianos puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad de hígado graso por varios mecanismos. Una vía es a través de los receptores tipo Toll (TLRs) que reconocen los productos bacterianos derivados del intestino, especialmente LPS. Hay pruebas de que los cambios en la permeabilidad intestinal inducida por la disbiosis aumentan los niveles portales de ligandos de TLR derivadas del intestino, que activan TLR4 en las células de Kupffer hepáticas y células estrelladas para estimular las vías proinflamatorias y profibróticas a través de una serie de citoquinas, incluyendo IL-1, IL-6 y TNF.

     Las cascadas intracelulares que participan en este proceso incluyen a las proteínas quinasas activadas por estrés y por mitógenos, JNK (quinasa N-terminal c-Jun), quinasas activadas por mitógeno p38 y la vía del NF-kB. Al mismo tiempo, la señalización de TLR en la mucosa también puede conducir a la producción de inflamosomas. Estos complejos multiproteicos citoplasmáticos se ensamblan en el citosol a través de la activación de TLR4, TLR9 y otros receptores de reconocimiento de patrones (PRR) por patógenos exógenos, patrones moleculares de patógenos asociados (PAMPs, tales como LPS) o patrones moleculares asociados a daños en el huésped (DAMPs). Los inflamosomas entonces activan una variedad de procesos, incluyendo efectos pro-inflamatorios y profibróticos. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) también son liberados en este proceso.

     La activación del inflamasoma por el LPS de la microbiota intestinal a través de TLR4 y TLR9 parece ser importante para el desarrollo de la fibrosis en el HGNA. Sin embargo, parece que el papel de los inflamosomas en el HGNA es complejo, ya que la gravedad del HGNA se incrementa en ratones con deficiencia de inflamasomas. En los ratones con deficiencia de inflamasoma, los cambios en la configuración de la microbiota en el intestino se asociaron con peor HGNA a través de afluencia de los agonistas de TLR4 y TLR9 en la circulación portal y el consiguiente aumento de la expresión del TNF hepático.

Perla de Conocimiento 6: Cambios en la Motilidad Intestinal.

     Si existe una alteración en la motilidad intestinal, puede producirse un Sobrecrecimiento Bacteriano y una malabsorción de nutrientes. Una dieta alta en grasa (no saludable) y fructosa (refinada) provoca degeneración y pérdida de un 15-30% de la neuronas entéricas y daño al resto de las mismas, lo cual se atribuye a la lipotoxicidad. Para ampliar la información relativa a la fructosa les recomiendo que lean este post publicado por mí hace unos meses. También puede producirse un crecimiento relativo de las bacterias metanogénicas, las cuales al producir metano alteran el ecosistema microbiano, produciendo a su vez enlentecimiento del tránsito intestinal (conectando una vez más la causa y la consecuencia).

Perla de Conocimiento 7: Alcohol Derivado de las Bacterias. 

     La disbiosis favorece la producción de Etanol endógeno, lo cual aumenta la permeabilidad intestinal y los niveles portales de LPS, activando los TLRs y los inflamasomas (proteínas reguladoras de la metainflamación). Esto promueve diferentes cascadas intracelulares de inflamación con liberación de citoquinas y aumento en la producción y almacenamiento de grasa hepática. También aumenta la producción de radicales libres, con un mayor daño oxidativo. Se ha visto que en pacientes con HGNA está aumentada la proporción de Escherichia Coli, una de las principales productoras de etanol (1 gramo de estas bacterias puede producir hasta 0.8 gramos de etanol por hora). Otro dato que apoya esta hipótesis es que tras un tratamiento con antibióticos se normaliza el test del aliento para etanol.

Perla de Conocimiento 8: Colina y Metilaminas.

     La deficiencia de Colina (que se encuentra sobre todo en los huevos y la carne roja, aunque también puede ser sintetizada endógenamente) produce una acumulación de triglicéridos en el hígado, debido a que no se pueden fabricar las VLDL. Esta situación de deficiencia de colina se asocia a un aumento de metilaminas endógenas, las cuales producen arteriosclerosis a través de un metabolito llamado Trimetilamina N-Óxido (TMAO).

Perla de Conocimiento 9: Factores Dietéticos que Afectan al Eje Hepato-Intestinal.

Alimentos

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9.1. Grasa y Colesterol. La grasa saturada (como el aceite de palma) promueve la metainflamación y el desarrollo de disbiosis, a través de la estimulación de TLR4 entre otros mecanismos.

9.2. Fructosa y Sacarosa. La fructosa refinada está fuertemente asociada al desarrollo de HGNA, estando implicados diferentes mecanismos como aumento de la permeabilidad intestinal, aumento de los macrófagos, aumento de la endotoxemia y traslocación bacteriana y aumento de diferentes TLRs. El consumo de fructosa refinada es una característica clave en el HGNA, superando para muchos autores a la grasa saturada no saludable.

9.3. Glicotoxinas. También llamadas Productos Finales de Glicación Avanzados, están presentes sobre todo en alimentos sometidos a altas temperaturas (como fritos, asados a la parrilla o ahumados), y se ha visto que producen esteatosis, fibrosis y aumento del estrés oxidativo en modelos de HGNA en ratones.

9.4. Edulcorantes Artificiales. Éstos producen disbiosis y, secundariamente, alteraciones en el metabolismo de la glucosa. Se ha visto que el principal receptor alterado es el GLUT-2. Parece ser que el aspartamo produce disfunción mitocondrial y deplección de ATP a nivel hepático.

9.5. Té Verde Fermentado. Éste podría restaurar el equilibrio de una microbiota disbiótica, aparentemente a través de una regulación a la baja de genes implicados en la lipogénesis y en la producción de triglicéridos. Tanto la Cafeína/Teína como el Galato de EpigaloCatequina podrían estar involucrados en dichos efectos y mecanismos. En estudios hechos en humanos se ha visto que la ingesta de Té Verde reduce los valores de las transaminasas hepáticas.

9.6. Cafeína. Parece ser que también modula la microbiota alterada, presumiblemente a través de una regulación a la baja del canal de Aquaporina-8, lo cual aumenta el tránsito intestinal y reduce la acumulación y absorción de energía.

9.7. Berberina. Se trata de un alcaloide vegetal que comparte taxonomía con la cúrcuma, el cual se ha usado para tratar el Síndrome Metabólico y el HGNA. Produce una mejoría de la sensibilidad a la insulina y a la adiponectina, reduce la adiposidad, mejora la metainflamación y regula la microbiota.

Perla de Conocimiento 10: Factores de Estilo de Vida que Afectan al Eje Hepato-Intestinal.

10.1. Sueño. La falta de sueño o su mala calidad se asocia a una disminución en la pérdida de masa grasa y a un aumento en la pérdida de masa magra, así como a un aumento de la grelina acetilada, disminución del gasto energético y aumento de la producción hepática de glucosa. También se ha visto que aumenta la permeabilidad intestinal. Los pacientes que sufren del Síndrome de Apneas Obstructivas del Sueño presentan una serie de cambios inflamatorios en las cascadas de citoquinas que promueven la disbiosis.

10.2 Ejercicio. La realización de ejercicio se asocia a una reducción de entre un 25-35% en el riesgo global de mortalidad a los 20 años. Parece ser que uno de los principales mecanismos es a través del aumento del butirato, el cual disminuye la activación del NF-K Beta. Otro mecanismo es a través de la producción de endocanabinoides, los cuales mejoran la barrera intestinal y la inflamación.

10.3. Probióticos, Prebióticos y Simbióticos. Los probióticos pueden mejorar el HGNA a través de sus propiedades antimicrobianas, mejoría de la barrera intestinal y modulación inmune. Otros mecanismos paralelos propuestos son la activación del GLP-1 y la disminución de citoquinas inflamatorias. Los prebióticos reducen el colesterol plasmático, los triglicéridos y aumentan el HDL. Por último, los simbióticos reducen la insulina en ayunas en pacientes diabéticos y los niveles de triglicéridos.

Perla de Conocimiento Final: Conclusiones.

     Y hasta aquí los puntos más relevantes del artículo. Espero que hayan disfrutado tanto como yo de su lectura. Recuerden que, al final, la medicina pierde su sentido integrador y global cuando se despedaza en átomos de conocimiento, a pesar de lo cual lo seguimos haciendo para tratar de entender tamaña complejidad. Si sufren de HGNA no les hace falta entender todo lo expuesto aquí para curarse; lo único que necesitan comprender es que su estilo de vida es absolutamente clave para el desarrollo, mantenimiento y regresión de casi cualquier enfermedad o condición patológica. Y que transitando dentro de los límites de la salud se llega, tarde o temprano, a una vida más plena y feliz, no tengan la más mínima duda. Un saludo y sean todo lo humanos que quieran ser.